El modafinilo va mucho más allá del cansancio

Una de las quejas más comunes en todos los pacientes con enfermedades autoinmunes es la fatiga crónica. El modafinilo es un fármaco psicoestimulante que fue aprobado en 1998 por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la narcolepsia, la somnolencia diurna excesiva y la apnea obstructiva del sueño.

Este medicamento también se suele recetar fuera de la etiqueta para la fatiga crónica, el TDAH, la mejora del estado de ánimo y la mejora cognitiva.
Una de las quejas más comunes en todos los pacientes con enfermedades autoinmunes es la fatiga crónica. El modafinilo es un fármaco psicoestimulante que fue aprobado en 1998 por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la narcolepsia, la somnolencia diurna excesiva y la apnea obstructiva del sueño. Este medicamento también se prescribe comúnmente fuera de la etiqueta para la fatiga crónica, el TDAH, la mejora del estado de ánimo y la mejora cognitiva.

Un artículo publicado recientemente, «Modulating the immune response with the wake-promoting drug modafinil: a potential therapeutic approach for inflammatory disorders» (Modulación de la respuesta inmunitaria con el fármaco promotor de la vigilia: un posible enfoque terapéutico para los trastornos inflamatorios), informa de los resultados de un estudio realizado en 2019 en la Universidad de Suecia que analizó los posibles efectos inmunomoduladores de este medicamento. Los autores afirmaron:

Concluimos que hay evidencia inequívoca de un efecto antiinflamatorio del modafinilo en modelos animales experimentales de inflamación cerebral y trastornos neurodegenerativos, incluyendo la inflamación sistémica y la neuroinflamación inducida por la metanfetamina, la enfermedad de Parkinson, la isquemia cerebral y la esclerosis múltiple.

Cómo funciona: volviendo a la dopamina y otros mensajeros neuroquímicos

Anteriormente he escrito sobre la importancia de los receptores de dopamina en las condiciones de PANS y PANDAS. La dopamina es un neurotransmisor esencial para muchas acciones cerebrales y ayuda a regular el estado de ánimo, el movimiento, la cognición y el comportamiento – y ahora podemos ver que la dopamina está claramente ligada a la salud del sistema inmunológico.

Acciones de la dopamina: Los receptores de dopamina D1 y D2 han sido considerados como esenciales en la mediación de la vigilia promovida por el modafinilo. Existe una afinidad significativa del modafinilo con el transportador de dopamina (DAT). Si se bloquea el receptor DAT, habrá más dopamina disponible. El transportador de dopamina (DAT) controla la dinámica espacial y temporal de la neurotransmisión de la dopamina (DA) al impulsar la recaptación del transmisor extracelular en las neuronas presinápticas.

Acciones de la norepinefrina: El modafinilo también afecta al sistema central de norepinefrina (NE) al unirse al transportador de norepinefrina (NET) y bloquear la recaptación de NE. Esto sirve para ayudar a prevenir la activación del sueño en el núcleo preóptico ventrolateral (VLPO), que es un grupo de neuronas activas para el sueño que se ha identificado en el hipotálamo de las ratas y que se cree que inhibe los principales sistemas ascendentes de excitación monoaminérgica durante el sueño.

Acciones GABAérgicas: El modafinilo tiende a reducir la transmisión gamma-aminobutírica (GABAérgica), lo que provoca un aumento de los niveles cerebrales de glutamato y serotonina. El papel del GABA en el cerebro es reducir la excitabilidad neuronal en todo el sistema nervioso y está bien establecido que la activación de los receptores GABA(A) favorece el sueño.

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Cada vez hay más pruebas de que el modafinilo hace mucho más que mejorar la fatiga del paciente

Entre los resultados adicionales que justifican la continuación de los esfuerzos para investigar el modifinil y sus diversas aplicaciones en instancias neurológicas se encuentran:

Mejora cognitiva

Los estudios demuestran que el modafinilo es beneficioso para mejorar la memoria de trabajo y de reconocimiento, la atención y otras funciones cognitivas. También ha demostrado ser eficaz para mejorar la cognición en adolescentes con TDAH y adultos con esquizofrenia (Battleday y Brem, 2015 ); Minzenberg y Carter, 2008 ). Esto podría ser relevante para la capacidad del modafinilo de aumentar la neurogénesis del hipocampo, un efecto reportado tras un tratamiento agudo tanto en ratones como en ratas de laboratorio. (Brandt et al., 2014 ); Sahu et al., 2013 ).

Reducción de la neuroinflamación

Se ha demostrado que el modafinilo impacta en aspectos específicos de la respuesta inmune cerebral, como el reclutamiento y la activación de monocitos (Zager et al., 2018 ), la diferenciación de células T, la producción de citoquinas (Brandão et al., 2019 ) y la activación glial (Raineri et al., 2012 ).
Los datos de los modelos in vivo e in vitro de neuroinflamación muestran consistentemente que el modafinilo es un bloqueador eficaz de la activación microglial y, en consecuencia, de la producción in situ de citoquinas proinflamatorias y otros mediadores inflamatorios. Esto convierte al modafinilo en un enfoque terapéutico prometedor para los trastornos neurodegenerativos en los que la neuroinflamación desempeña un papel importante.

Potencial de uso en enfermedades neurodegenerativas

En relación con su uso en la enfermedad de Parkinson, Fuxe y sus colegas fueron los primeros en demostrar que el tratamiento con modafinilo previene la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (SN) y también tiene un efecto neuroprotector sobre las neuronas GABAérgicas en la substatia negra, con un pequeño aumento del número de células no neuronales, probablemente células gliales.

El modafinilo se prescribe habitualmente a los pacientes con esclerosis múltiple y, como demuestra por primera vez este estudio pionero, está claro que las propiedades terapéuticas están estrechamente relacionadas con un efecto antiinflamatorio.

1. Reducción de la frecuencia de las células T helper (Th)-1 (que impulsan la autoinmunidad contra la mielina).
2. Una disminución drástica del interferón (IFN)-γ.
3. Reducción de la gravedad de los síntomas de EAE (encefalitis autoinmune experimental).

Estos resultados proporcionan un indicio más de que el modafinilo puede hacer mucho más que mejorar la fatiga en pacientes con problemas neurológicos/autoinmunes.

Inmunomodulación con modafinilo

Los efectos inmunomoduladores de este fármaco se han estudiado ampliamente y, aunque se ha demostrado que el modafinilo es proinflamatorio en las células inmunitarias periféricas de ratones ingenuos al estimular la inmunidad mediada por el IFN, se ha demostrado que es antiinflamatorio en modelos animales de enfermedades inflamatorias. Actualmente se han propuesto mecanismos que demuestran que el modafinilo puede romper la barrera hematoencefálica (BBB) al influir directa o indirectamente en la función de la BBB o de los órganos circunventriculares, como el plexo coroideo, muy probablemente al afectar a su permeabilidad a las células inmunitarias y a los mediadores inflamatorios.

La dopamina y el sistema de recompensa también han demostrado recientemente ser una nueva vía entre el cerebro y la inmunidad. Los investigadores han demostrado que el aumento de la dopamina, el mensajero químico del placer y el «bienestar» del cerebro, está relacionado con la mejora de la función inmunitaria. Esto sugiere que las actividades que estimulan fisiológicamente el sistema de recompensa, como las relaciones sexuales, las interacciones sociales e incluso la actividad física, podrían tener efectos beneficiosos a través de este nuevo mecanismo propuesto para combatir una infección o un cáncer.

Dado que sabemos que el modafinilo aumenta los niveles de dopamina en el cerebro, parece ser una opción terapéutica que puede utilizarse más allá de los síntomas de la fatiga y puede ofrecer otro recurso inmunomodulador que los médicos pueden tener en cuenta al diseñar los protocolos de los pacientes.

(1) El exceso de dopamina extracelular influye negativamente en la infiltración y activación de las células inmunitarias y la microglía residente, probablemente actuando sobre los receptores dopaminérgicos de estas células.
(2) Acción directa del modafinilo sobre la DAT expresada por las células inmunitarias y la glía, que es un mecanismo independiente de los niveles cerebrales de dopamina

Profundizar en nuevos mecanismos para explicar la psiconeuroinmunología nos lleva a un nivel de comprensión totalmente nuevo.